De 4 a 7 de julho de 2002 aconteceu na ilha de Santorini, cidade de Fira, Grécia, a 12a Conferência Internacional sobre Quelação Oral no Tratamento de Talassemia e Outras Doenças (ICOC).
Os tópicos abordados nas mesas redondas foram:
As outras palestras foram sobre:
No início dos anos 60 foi introduzida a desferrioxamina (DFO) na terapia quelante. Há cerca de 20 anos iniciou-se o seu uso através de bomba de infusão, por via subcutânea. Este modelo de terapia resultou num grande impacto na sobrevida dos pacientes dependentes de transfusão. Entretanto, o alto custo e as dificuldades relacionadas à sua aplicação subcutânea demandaram a busca de novos medicamentos que pudessem ser efetivos por via oral. O mais estudado medicamento neste sentido é o deferiprone, também chamado de L1. Nesta palestra proferida pelo Dr. Hershko, de Israel, ele chamou atenção para o fato de que nem todos os pacientes responderam adequadamente à terapia isolada com o L1 e também que efeitos colaterais como hepatotoxicidade ainda causam alguma polêmica. A chegada do L1 não deve ser vista como algo que venha a substituir a DFO, mas algo que venha a se somar e trazer novas opções. O uso associado da DFO com o L1 mostrou sucesso na quelação de ferro de pacientes que não conseguiam resultados com as drogas isoladas.
A soma das drogas trouxe o efeito "shuttle" entre quelantes menos efetivos do ferro intracelular e poderosos quelantes extracelulares ou a exploração do ciclo entero-hepático para promover a excreção fecal do ferro.
Discutiu-se também sobre os antioxidantes. A presença de ferro não-ligado à transferrina (NTBI), o chamado ferro "free", é um catalisador na formação de radicais livres, particularmente o radical hidroxil (OH). Este, associado a outros radicais, causam danos tanto na membrana lipídica como na proteica de talassêmicos e falcêmicos. Nesta palestra do Dr. Rachmilewitz, também de Israel, ele mostrou a ação do L1 como capaz de quelar o ferro da membrana dos eritrócitos em ratos falcêmicos e talassêmicos, melhorando a sobrevida das hemácias. É possível, de acordo com o trabalho apresentado, que a combinação da vitamina E com N-acetilcisteína possam "maximizar" o efeito antioxidante. Em outra palestra, foram apresentadas várias substâncias em estudo com potencial antioxidante, como a silibinina, melatonina, ácido alfa lipóico e cádmium. Dra. Luca Chiara demonstrou também a importância do radical peroxinitrito e a lesão apoptótica que leva os granulócitos à morte e à irregularidades enzimáticas, com alterações na função e no crescimento de fibroblastos.
A primeira palestra foi sobre insuficiência cardíaca no talassêmico major, que é do tipo dilatada e que, além da sobrecarga de ferro, parece existir um fator de risco desencadeante de origem imunogenética.
Em seguida, Dr. De Sanctis mostrou os efeitos "tóxicos" da DFO no esqueleto, especialmente na coluna vertebral onde causa platiloespondilose, e que ainda não foi encontrado o regime de quelação ideal que previna estas lesões. De qualquer modo, deve ser cuidadosamente monitorada a carga de ferro com a dose de DFO.
Dr. Porter traçou um perfil histórico da melhora da sobrevida dos talassêmicos major com o uso de DFO, seus benefícios no coração, seus efeitos ainda limitados no eixo hipotálamo-hipófise-gonadas e seus possíveis efeitos colaterais. Concluiu realçando a necessidade de novos quelantes, bem como o uso combinado deles.
Dr. Alan Cohen explanou sobre o balanço de ferro e sua relação com o regime transfusional utilizado e ainda o papel da esplenomegalia como causador de hiperconsumo.
Inicialmente, Dra. Pootrakul expôs a experiência com L1 na Tailândia. Deixou clara sua atividade quelante, que sua eficácia depende da dose e, obviamente, da sobrecarga de ferro. Os efeitos colaterais mais importantes foram a agranulocitose transitória (1 a 1,8%), neutropenia, artropatia, aumento de enzimas hepáticas, distúrbios gastrointestinais e deficiência de zinco.
Dr. Kontoghiorghes teceu comentários sobre os interesses comerciais na produção e distribuição do L1, sobre seu metabolismo, sua inquestionável eficácia como quelante, sobre sua aparente melhor ação na quelação do ferro cardíaco em relação ao DFO e os efeitos colaterais: agranulocitose (0,6%), neutropenia (6%), dor articular e músculo-esquelética (15%), queixas gastro-intestinais (6%) e deficiência de zinco (1%).
Dr. Fernando Tricta detalhou mais sobre a ação, efeitos colaterais e eficácia clínica do L1 e que agora, pela primeira vez, é possível fazer um esquema de quelação sob medida para cada paciente, focando não somente sobrevida como também qualidade de vida.
Dr. Wanless, do Canadá, mostrou claramente, em elegante trabalho, que a possível fibrose hepática induzida pelo L1 não existe e que aquela deva ser em função de hepatite C e/ou sobrecarga de ferro.
Um estudo multicêntrico mostrou o efeito aditivo do uso combinado do L1 com DFO. Os níveis de ferro excretados na urina obtidos com os dois quelantes não é possível com o uso isolado. O uso de L1 continuamente na dose de 50 a 75 mg/kg/dia e de DFO 3 vezes por semana levaria a um balanço negativo virtualmente todos os pacientes.
Dr. Fisher falou sobre a susceptometria biomagnética do fígado com o susceptômetro SQUID. Esta técnica mede a quantidade de ferro em um tecido, determinando a resposta deste a um campo magnético aplicado. Os estudos foram feitos comparando valores de ferro, em amostras biopsiadas de fígado (mgFe/g d.w), e ferritina sérica em pacientes fazendo quelação com L1, onde mostrou a eficácia deste medicamento na remoção do ferro hepático.
Do mesmo modo, Dra. Wonke mostrou os dados do uso da ressonância magnética (REM) com a técnica T2* (T2 star), avaliando a quelação do ferro miocárdico. Com o uso da DFO, a remoção do ferro cardíaco é um processo lento, sujeito a complicações (usado EV, contínuo) enquanto que o uso de DFO combinado com L1 parece ser mais rápido e seguro. A ferritina, neste estudo, não foi útil para avaliar a sobrecarga de ferro cardíaco.
Outro grande estudo multicêntrico italiano expôs os resultados do uso da ressonância magnética na administração de DFO e L1. Algumas das conclusões foram que o coração e o fígado têm padrões de depósitos similares. A elevação da transaminase foi um sinal para detecção de hemocromatose primária e secundária. Por fim concluiu que a REM tem grande sensibilidade para detectar as variações nas concentrações de ferro no coração, sendo útil para acompanhar pacientes em terapia quelante e para estudar novas drogas quelantes.
Dr. Papanicolaou falou sobre os aspectos clínicos e genéticos. A hemocromatose tipo I (HPE 1) apresenta mutações no cromossoma 6p22 e as mutações mais comuns são a C282y e H63D. É a forma mais comum na Europa e tem diferentes penetrâncias entre vários grupos étnicos. É a forma adulta.
A hemocromatose tipo II (HFE2) é a forma juvenil e causa formas mais graves de acúmulo de ferro. O gene responsável estaria no cromossoma 1q21.
A hemocromatose tipo III (HFE3) é devida a mutações do gene TFR2 no cromossoma 7q22. São mais comuns no sul da Itália e tem o fenótipo da HFE1.
A hemocromatose tipo IV (HFE4) tem seu gene localizado no cromossoma 2q22. Estes pacientes são moderadamente anêmicos, mas os dados clínicos deste grupo são ainda limitados. O ferro acumula-se mais nos macrófagos e fagócitos, ao contrário da tipo I que é mais no parênquima.
Dr. Spino do Laboratório Apotex, Canadá, expôs os resultados iniciais do uso de um novo quelante oral chamado CP 502. Dr. Alberti do Laboratório Novartis expôs um novo quelante em desenvolvimento chamado ICL 670. Dr. Ponka expôs sobre várias substâncias a base de piridoxal isonicotinoil hidrazona e seu potencial no desenvolvimento de várias drogas quelantes.
Dr. Gogtay expôs sobre a experiência clínica com o deferiprone na Índia nos últimos 12 anos. A destacar-se a baixa incidência de efeitos colaterais, a adesão ao tratamento e a redução da ferritina em 90% dos pacientes. Hoje cerca de 1750 pacientes usam L1 na Índia e já começaram estudos em pacientes com menos de 2 anos.
Por fim, Dr. Galanello mostrou os resultados clínicos preliminares em 71 pacientes tomando ICL670, 10-20mg/kg/dia, uma vez ao dia. Mostrou-se ser um quelante efetivo mas necessita ser melhor avaliado quanto à segurança no seu uso a longo prazo.
Este foi um resumo dos fatos ocorridos durante a 12a ICOC. Caso tenham alguma dúvida ou queiram mais informações, favor entrar em contato através dos email abaixo.
Atenciosamente,
Mônica Veríssimo (Centro Infantil Boldrini - Campinas) - monica@boldrini.org.br
Sandra Loggetto (Centro de Hematologia de São Paulo - São Paulo) - loggetto@terra.com.br
Erich de Paula (Unicamp - Campinas) - erichdepaula@uol.com.br
Giorgio Baldanzi (HCUFPR / HEMEPAR - Curitiba) - hemo@hc.ufpr.br